Bovine respiratory disease英文简称BRD，直译为牛呼吸系统疾病，俗称“运输热（Shipping Fever）”。虽然泛指肉牛和奶牛，但大多数情况下是指肉牛呼吸系统疾病，是影响肉牛健康的第一杀手，亦为防治成本最昂贵的疾病之一。主要病原包括牛疱疹病毒-1（Bovine Herpes Virus-1，BHV-1）、牛冠状病毒（Bovine coronavirus，BCV）、牛呼吸道合胞病毒（Bovine respiratory syncytial virus，BRSV）、牛病毒性腹泻病毒（Bovine viral diarrhea virus，BVDV）、牛副流感病毒-3型（Bovine parainfluenza virus-3，BPV-3）、溶血性曼氏杆菌（M. haemolytica）、多杀性巴氏杆菌（P. multocida）、组织嗜血杆菌（H. somni）和牛支原体（M. bovis）。感染后，发病率和死亡率均增高、日增重减少、饲料转化率降低、胴体质量下降和防治成本增加，给全球养牛业造成巨大经济损失。本病给美国养牛业每年造成直接经济损失近70亿元人民币，而预防和治疗成本每年则超过210亿元人民币。本病发病率20.6%，死亡率5.9%。单次治疗平均费用估计为109元人民币。如果考虑间接成本，例如日均增重（ADG）和饲料效率减低，以及胴体价值缩水，综合成本就会每头额外增加646元人民币，罹患本病架子牛（为便于中国读者理解，本文将刚断奶肉犊和已断奶肉犊统称架子牛）每头一般会降低纯利润402元人民币。BRD通常在抵达育肥场后不久发生，最初被称为“运输热”。架子牛BRD一般发生在抵达育肥场后45日内，约91％的架子牛在抵达育肥场后27日内被诊断为BRD，并且在1-3周内最高，12周后发病率下降。上述统计数据均引自发达国家。本病虽无详细记载究竟何时首次发生？但推测本病被人们注意到应该是在上世纪初正值发达国家肉牛养殖业蓬勃发展且其生产方式发生巨大变化（如将架子牛长途运送至专业育肥场完成最后育肥）之际。距今100年前，即1918年，美国农业部采取公告形式第一次向全国肉牛养殖者披露了“运输热”相关研究包括实验室分析和现场调查统计的初步信息。此后逾1个世纪，全球数代肉牛兽医学家含中国肉牛兽医学家在内，屡挫屡战、殚精竭虑、奋力拼搏，冀望于毕其功于一役。遗憾的是：尽管既往的可贵努力取得了显著进步，但距离彻底破解“运输热”仍非一步之遥！
具体到我国肉牛架子牛“运输热”而言，从生产实践出发，我们其实只需要搞清楚以下几个基本问题即可：
1. 为何奶牛的长途运输鲜见发生“运输热”？
2. 如何准确、简捷和及早地在现场诊断出“运输热”？
3. 到底什么是造成“运输热”的元凶因子？致病过程究竟如何？
4. 如何有效防治“运输热”？
鉴此，我们选辑了雍康副教授“肉牛呼吸系统疾病：诊断与防治”综述文章的有关内容以飨同道。雍康副教授现为重庆三峡职业学院动物科技系副教授，主要负责讲授动物解剖和肉牛疾病防治等课程。主编专著“牛常见病防治技术图解“1本，副主编教材3本，发表核心期刊20余篇，主持省部级科研项目3项。因擅长肉牛疾病防治尤其处理肉牛运输应激措施得当，效果显著，故而被多家肉牛养殖场聘为技术顾问。曾利用节假日为肉牛养殖场解决生产实际问题逾100起，治疗病牛累计5000余头，是我国肉牛养殖界不可多得的既有扎实专业理论基础，又有丰富临床经验的年青肉牛兽医临床学家。
1如何诊断“运输热？
临床诊断“运输热”并不困难，罹病牛初始症状常呈精神沉郁、食欲减退、体温升高至40.0-41.7℃、干咳、震颤、鼻孔有脓性分泌物、呼吸困难、眼眶水肿、流泪、步态僵硬、外形瘦弱和偶发腹泻，初始症状大约持续3-5日，继而48-72小时内发展成肺炎并最终导致死亡。如未发生死亡而转归为慢性，则需数周才能逐渐康复。100多年来，本病临床症状表现一如既往，并无明显改变。
1. 目前现场临床如何诊断“运输热”？
1998年，西方牛类动物临床兽医学家提出以“运输热”临床症状评分的量化结果来确立诊断和指导治疗。表1为“运输热”临床评分系统，该评分系统适用于奶牛和肉牛，并且业已开发出相应的手机应用软件。根据这一评分标准，体温高于40℃且临床评分≥1的牛需要治疗。这种评分标准比较直观，容易操作，但带有一定主观性。最明显的欠缺处在于无法区分上呼吸道感染还是下呼吸道感染，也不能诊断亚临床肺炎。
2. 无创临床诊断“运输热”的主要优缺点有哪些？
放射成像、计算机断层扫描（CT）和超声波检查（US）是诊断肺炎的无创方法。
1) 与尸检相比，放射成像的敏感性（Se= 95％）非常好，但识别胸部病变的特异性（Sp=50％）
较差。由于设备较大、费用昂贵、要求麻醉以及暴露于辐射的可能性，放射成像和CT对于现场诊断群体架子牛“运输热”并不大实用。
2) 胸部超声检查（TUS）能快速、准确且方便的诊断架子牛“运输热”肺部病变，结合临床症状
评分，TUS可基本区分上呼吸道感染、临床肺炎和亚临床肺炎。针对罹病个体，TUS能鉴别预
后不良的指标，如尾叶肺实变、肺部脓肿和肺坏死，有助于决定是否留养或淘汰。在群体水平，
TUS可用来确定发生BRD亚型风险的特定牛群，随着时间的推移而监测BRD的发病率和严重程度，并评估管理措施变化对该病的影响，如通风、疫苗接种、治疗方案或人员监控是否到位等等。2013年5月8日，美国正式公布其研发成功并投入使用一款智能牛肺功能听诊评分系统（Electronic Bovine Lung Score Stethoscope）。该系统只需将听诊感应探头放置肺部相应位点8 秒钟，从肺部组织获得的声音传输到相连计算机内进行分析并得出评分结果，临床兽医再根据评分结果决定是否需要治疗或如何治疗。
3. 应用胸腔内窥镜诊断“运输热”的主要优缺点有哪些？
2017年美国肉牛临床学研究者开发出使用胸腔内窥镜来诊断“运输热”。这种方法不仅能直观清晰地识别主要肺部病变和粘连情况，而且不会损伤被检查牛呼吸系统。然而，该法需要一定的仪器设备，现场操作人员需经严格培训并具有相当丰富经验，同时诊断流程缓慢，不适合群体检测。
4. 应用实验室检测诊断“运输热”的主要优缺点有哪些？
采取病牛血液、鼻腔或鼻咽分泌物、气管支气管灌洗液和尸检组织样本通过实验室来鉴定病原微生物。目前使用较多的试验室检测方法包括微生物培养、免疫组织化学（IHC）、抗原捕获ELISA和PCR。鉴定可靠的天然BRD生物标志物对“运输热”早期确诊、合理治疗以及客观评定疗效至关重要。国外报道急性期蛋白（Acute phase protein，APP），如触珠蛋白（Haptoglobin；Hpt）的变化可能有助于诊断高危“运输热”牛群。进一步研究发现触珠蛋白可能系BRD发病期间最敏感的生物标志物。触珠蛋白和氧化应激生物标志物，如过氧化脂（LPO）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（R-GSH）和过氧化氢酶（CAT）的联合使用将大大提高诊断准确性。也有研究者指出血清Hp-MMP 9浓度是检测支原体和溶血性巴氏杆菌侵袭肉牛而致其罹患早期肺炎的有用诊断工具，同时也可能用来检测亚临床肺炎。不过，所有以上实验室检测手段，均难以在现场迅即给出结果，故很难在实践中普及推广。
2预防“运输热”的关键点有哪些？主要通过两个方面，分述如下：
1.增强架子牛自身抗病性。合理科学制定预防BRD免疫方案；保证日粮营养充足；特别关注处于应激状态的牛群。日粮中应富含能量、高蛋白质和适当微量元素，如锌、铜、铁和硒以及维生素E、B族维生素和维生素C；尽量减少管理性应激。
2. 降低与BRD病原体接触几率。严禁从疫区的活牛交易市场引进牛源；使用已知有效的疫苗免疫接种待引进架子牛；对新引进架子牛连续检测2-4周，确无“运输热”的健康架子牛方可编组进入育肥场完成最后育肥。我国的架子牛基本都是未去势公牛，所以只能编组一次，并规模不可太大，更不可随意混群。育肥场应定期消毒，以减少病原体积聚；同时，加强巡栏，及时隔离罹病牛。
3预防“运输热”的具体措施有哪些？
1. 预处理是什么？有什么好处？
降低“运输热”发病率的一个重要措施是在将架子牛运至育肥场之前实施预防性保健计划（通常称为“预处理”）。一般来说，“预处理”的内容包括待运架子牛已在预定时间断奶（通常已断奶30-45 日）、接种疫苗、驱虫、阉割、去角，并在育肥场提前准备好饲槽和水槽。预处理带来的好处在二十年前因文献报道结果有异而未被肯定；然而在最近几年，大规模随机对照试验表明，这种做法是有价值的，可提高育肥牛的健康和生产性能。加拿大研究者报道，经预处理的2313头架子牛与对照组相比，在运抵育肥场后28日内，发生“运输热”可能性显著减少。另一项研究表明，预处理不明来源的架子牛，日增重较快、饲料转化率较高、发病率和死亡率均较低；每头预处理架子牛附加价值在328-347元人民币之间。理想情况下，架子牛在进入育肥场之前业已接种两轮疫苗。
2. 预防“运输热”应该接种哪些疫苗？
对健康、无应激、免疫功能正常的架子牛接种有效疫苗，可增加其体内相应抗体滴度，能有效降低“运输热”发病率并获得最佳免疫应答。就美国育肥场而言，常用疫苗为BVDV、IBR、BRSV、PI-3、梭菌疫苗、组织嗜血杆菌疫苗、溶血性曼氏杆菌疫苗、多杀性巴氏杆菌疫苗等等。虽然接种疫苗被认为是降低“运输热”发病率的有效预防措施，但架子牛经长途运达育肥场时立即接种疫苗可能适得其反，因为此时架子牛业已遭受长途运输应激和暴露于病原体，并且正在经历一定程度的免疫抑制，自然不会有良好的免疫应答。研究者们比较了多价弱毒病毒（MLV）疫苗在架子牛运达后立即接种和延迟接种（14日后）的两种处理结果，表明：相对于运达后立即接种的架子牛，延迟接种架子牛在0 -14 日和0- 42 日的日增重更多和血清转化率更高，反映当推迟MLV接种时获得性免疫应答可能得到改善。也有学者研究了疫苗接种时间对新断奶肉犊抗体水平和生产性能的影响。结果显示，相对于组1（断奶时接种疫苗和进入育肥场时立即接种疫苗）和组3（断奶后15日接种疫苗和进入育肥场后15 日接种疫苗）相比，组2（断奶前15日接种疫苗和进入肥育牛场前15日接种疫苗）架子牛血浆抗体浓度和日增重均增加。因此，在进入育肥场之前对架子牛进行两次免疫（间隔3-4周）理应可以有效降低“运输热”发病率。其实，这并没有什么奥秘之处，任何家畜只要免疫功能完整和营养充足，同时无任何应激干扰，那对任何外源性抗原物质的免疫应答自然会非常强烈。
最近报道，发达国家研发了一种新型的黏膜纳米疫苗，其将融合后的F和G糖蛋白（来自BRSV）封装入聚酐纳米颗粒中，并应用新生犊牛模型确定该疫苗对抗BRSV感染的效果。与未接种对照组相比，给予BRSV-F/G纳米疫苗的犊牛肺部病理学变化减少、病毒负荷降低和病毒排出减少。研究结果还表明，BRSV-F/G纳米抗体具有高度免疫原性，并且通过优化，有可能显著降低人和动物中与BRSV感染相关的疾病压力。因此，这项研究为新型疫苗开发提供了新思路。
1. 什么是预防性给药（Metaphylaxis）？有什么好处？
除接种疫苗产生有效免疫应答之外，在这之前还可以对全群做预防性给药，特别是使用抗菌素，藉以降低全群爆发“运输热”的风险。哪些架子牛有可能处于“高风险”状态呢？例如未断奶、混群、长途运输、未接种疫苗等等均可使架子牛处于“高风险”状态，此时及时给与抗菌素可成为防治“运输热”的有效手段。一般而言，采用预防性给药可使“运输热”发病率减少50％和死亡率降低25％。国外预防性给药常用抗菌素参见表2。如果将预防性给药与免疫流程结合一起使用，则防治“运输热”的效果更佳。在一项研究中，架子牛运至育肥场后接受单剂量抗菌素注射（每组仅注射一种）替米考星（10 毫克/公斤）、土霉素（30 毫克/公斤）或泰拉霉素（2.5 毫克/公斤）。给药后观察到泰拉霉素效果最好，发病率和死亡率均降低约3倍。尽管泰拉霉素比较昂贵，但整体预防性给药方案的性价比却相当不错，这是因为不仅减少了“运输热”病例，而且还因为使日增重和饲料报酬显著增加。对混合品种架子牛使用泰拉霉素或替米考星的研究亦观察到类似结果。注射泰拉霉素组发病率降低了约2倍，泰拉霉素组和替米考星组治疗后的死亡率分别为3.6％和13.5％，日增重分别约为1.12公斤/日和1.13公斤/日。早期研究表明，架子牛经长途运输后给予氟苯尼考（40毫克/公斤），特别在“高风险”组中，头3周内“运输热”发病率显着降低至少超过35％。另外，对架子牛经长途运输后给与替米考星或氟苯尼考也会使日增重分别达到约1.78公斤/日和1.86公斤/日。其它的研究表明，使用氟苯尼考可降低防治平均费用，从110元人民币/头减少到22元人民币/头。还有研究按泰拉霉素2.5毫克/公斤、替米考星10毫克/公斤、氟苯尼考40毫克/公斤，分别处理高危可能罹患“运输热”架子牛，结果显示，与替米考星和氟苯尼考相比，泰拉霉素防治组能明显降低“运输热”。也有研究者发现，泰拉霉素和替米考星对“运输热”的预防作用分别为 97.8% 和89.1%，给药后日增重分别达到1.69公斤/日和1.57公斤/日。总之，以上发达国家多项研究均一致证实：对进入育肥场“运输热“高风险架子牛实施预防性给药可有效减少“运输热”发生率。不过，不分青红皂白盲目统统每头架子牛均使用抗菌素会使目标细菌菌株产生抗药性的风险增加，因此有必要仔细选择。只有在推荐的时间框架内执行，例如运输后或断奶后才能适用。也有人提出架子牛进入育肥场之前接种足够的疫苗会使预防性给药变得不必要和不经济。兽医行业应该主动抵制单纯依赖使用预防性给药来取代其它最佳管理措施。
4如何治疗“运输热”？
“早诊断，早治疗”是有效防治“运输热”的基本原则；足够的用药量和用药疗程是保证疗效的前提。
1. 应该使用哪些抗菌素？疗效如何？
目前治疗“运输热”的抗菌素包括：大环内脂类（泰拉霉素、加米霉素、替米考星、泰乐菌素）、β-内酰胺类（头孢喹肟、头孢噻呋、青霉素等）、喹诺酮类（恩诺沙星、达氟沙星、环丙沙星等）、四环素类（土霉素）、氯霉素类（氟苯尼考）及氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素等）。泰拉霉素和加米霉素属于新型的大环内酯类抗菌素，相对于同为大环内酯类抗菌素的泰乐菌素和替米考星而言，具有用量少、半衰期长、低残留、不易产生耐药性等诸多优点，已在国外广泛应用于防治“运输热”。有人分别以2.5毫克/公斤剂量单次皮下注射泰拉霉素治疗“运输热”，效果优于连用3日的替米考星和氟苯尼考。也有研究报道了泰拉霉素（2.4毫克/公斤）和恩诺沙星（12.5毫克/公斤）对自然发病“运输热”治愈率分别为87.9%和 80.0%；与恩诺沙星治疗组相比，泰拉霉素治疗组日增重较高，而且需要的后续治疗较少。还有研究者用泰拉霉素2.5毫克/公斤治疗罹患“运输热”架子牛8日后，治疗组与对照组瘤胃pH分别为6.02、5.89，总挥发性脂肪酸（VFA）分别为5.84、5.13; 治疗第1日与第15日测量体重发现，治疗组比对照组平均重8.6公斤，据此得出结论，泰拉霉素在治疗“运输热”的同时，亦能调节瘤胃发酵功能，尤其在治疗后8日更明显。其它研究评价不同药物对罹患“运输热”牛治疗效果时发现，泰拉霉素与氟苯尼考治疗“运输热”14日后症状改善分别占83.3%、81.0%；60日后未复发率分别为63.3%、58.4%。雍康副教授本人的现场试验发现泰拉霉素治疗牛出血性败血症不仅疗效好（治愈率89.5%）、用药量少（2.5毫克/公斤）、应激小（仅需注射2次），而且能提高罹患“运输热”架子牛日增重。
2. 应该使用哪些抗炎药物？疗效如何？
治疗“运输热”的抗炎药物包括类固醇药物（SAID）和非固醇类药物（NSAID）。SAID属强效抗炎剂，但其可降低动物免疫功能。在“运输热”辅助治疗中，使用不同类型的皮质类固醇包括倍他米松（2-10毫克/头）、地塞米松（2-5毫克/头）、泼尼松龙（高达20毫克/头）、可的松（高达500毫克/头）、氢化可的松（高达300毫克/头）、氟米松（0.5毫克/头）和曲西诺酮（高达5毫克/头）。
与仅用抗菌素治疗而未给予NASAID组相比，给与NSAID可减少发热、减轻临床症状和肺组织严重病变、改善气体交换能力，并提高日增重。最常用于“运输热”治疗的NSAID是氟尼辛葡甲胺（2.2毫克/公斤；静注）、卡洛芬（1.4毫克/公斤；静注或皮下）、酮洛芬（3毫克/公斤，静注或肌注）、美洛昔康（0.5毫克/公斤；皮下或静注）、托芬那酸（2毫克/公斤；肌注）和甲氧咪唑钠（10-50毫克/公斤；肌注或静注）。曾有研究将罹患“运输热”架子牛中的发热者随机分为两组，组1（NSAID组）连续3天注射2毫克/公斤氟尼辛葡甲胺，组2（抗菌素组）注射6毫克/公斤加米霉素。对初次治疗后仍然持续发热72小时者再进一步治疗：即组1接受抗菌素治疗，组2接受NSAID治疗。结果显示，组1比组2需再做第二次治疗的头数要高出5倍。然而，组1（NSAID）发热架子牛中，有25.7％罹病者在NSAID治疗后体温降低，未反弹再次发热或对日增重无不利影响。这表明NSAID本身可能是一种有用的首选治疗药物，只要使用后罹病架子牛未持续发热72小时，就可以不使用抗菌素。
3. 还有哪些其它治疗药物？
其它治疗药物如支气管扩张剂（例如克仑特罗）和黏液溶解剂（例如溴己新）可能也具有一定效果，但很少使用。溴己新可以增加土霉素、磺胺和红霉素在肺部组织的浓度；其还可以直接作用于支气管腺体，促使黏液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中粘结的糖纤维分化裂解；亦可抑制黏液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。二乙氨乙茶碱樟脑磺酸盐通过舒张平滑肌引起支气管扩张、膈肌收缩力增强、黏膜纤毛清除活动增加、利尿效应提高，以及使左右心室收缩更加有力。虽然个别严重情况下可以使用，但这类药物并没有获得在食品生产类动物使用的许可证。利尿剂可能有利于减轻肺水肿，但它们也有可能加重任何预先存在的脱水症状。高渗盐水也用于罹病架子牛以减轻肺充血。
4. 可否使用中草药治疗？
根据“运输热”发病原因和主要临床症状，多属于中兽医学的“风温肺热”、“咳嗽"、“喘证"范畴。目前用于清肺热的麻杏石甘汤、治肺痈的苇茎汤、滋肺阴百合散、定咳喘的白矾散均属药简效高的经验良方，赢得了临床兽医师的高度评价和应用。中国兽医曾将罹患“运输热”架子牛（由牛支原体、溶血性曼氏杆菌、牛合胞体病毒和牛副流感病毒-3型混合感染）随机分为药物治疗组1（通过注射替米考星治疗），药物治疗组2（用双黄连口服液联合替米考星注射液治疗）和药物治疗组3（用板黄口服液治疗联合替米考星注射液）。观察7天内治疗效果，发现治疗组3的治愈率为90.8％，而有效率为94.3％。治愈率较药物对照1组提高14.1％，与对照2组相比提高7.5％（均P<0.05）。研究表明板黄口服液（主要成分包括板蓝根、黄连、金银花、黄芩、知母、甘草等），对“运输热”，特别是由牛支原体、细菌和病毒引起的混合感染是一种安全有效的治疗方法。雍康副教授等应用百合固金汤（87头）联合泰拉霉素治疗76头患慢性肺炎的架子牛后发现，69头10日后全部康复，治愈率高达90.8%。目前中草药在治疗人呼吸系统感染方面的文献较多，但在治疗“运输热”方面的报道较少。由于牛为草食动物，中草药均为天然植物，服用后消化充分，吸收率高，加上中草药无残留、不会产生耐药性，所以开发疗效显著、无残留的中草药制剂来防治“运输热”是未来发展趋势。
5展望
有助于改善防治“运输热”的研究领域包括：
1. 研制新型疫苗和探索更有效的免疫方案，如开发黏膜纳米疫苗。
2. 了解抗病的遗传基础。
3. 了解炎症在疾病发病机制中的作用。
4. 最重要的是，进一步加强“运输热”防控将通过以下方式实现：应用流行病学知识和技术来管控“运输热”，尤其需要了解其病原体与诱发因素之间的关系；制定管理或减少应激的措施，特别是如何减少架子牛长途运输、进场处理、进场饲喂管理和混群等相关应激；开发新的抗菌素疗法和治疗方案，选择不仅能够提高临床疗效，而且可最大限度地减少耐药菌株产生的药物，如研发新型中草药制剂、新型生物制剂（目前已经证实牛NK-溶素衍生肽NK2A对“运输热”致病菌如溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和组织嗜血杆菌有杀灭作用）；实施有效预防“运输热”的流程，如预防性给药和疫苗接种方案；应用和研发早期预防所必需的诊断工具和方法。
6我国牛贩子在防治“运输热”方面提供了哪些资料？
1. 待运输的架子牛均未断奶，体重150-250公斤，在转运圈一般停留5-7日；
2. 运距为1800-2000公里；
3. 运抵育肥场最终发病率和死亡率分别为10%和1%。
